Trong cuộc bầu cử quốc hội năm 2010, Guaidó đã được bầu vào một vị trí phó chủ tịch liên bang thay thế, và được bầu vào một vị trí trong Quốc hội trong cuộc bầu cử năm 2015 bằng cách giành được 97.492 phiếu bầu (26,01%).[21][22] Mặc dù bị bần cùng hóa, phần lớn các nhà tuyển dụng ở Vargas là các công ty của chính phủ, và cho đến khi cuộc bầu cử năm 2015 của Guaidó, quy tắc Chavist đã bị thách thức ở đó. Tại Quốc hội, Guaidó đã nghiên cứu các vụ án tham nhũng từ chính quyền Maduro, cũng như hoạt động cùng với các tổ chức độc lập để trả lại tiền bị đánh cắp từ Venezuela.

Chủ tịch Quốc hội

Guaidó được bầu làm Chủ tịch Quốc hội Venezuela vào tháng 12 năm 2018 và tuyên thệ vào ngày 5 tháng 1 năm 2019.[23][24] Khi nhậm chức, ông tuyên bố sẽ phản đối Nicolás Maduro, người bị cáo buộc muốn chiếm quyền điều hành khi tiếp tục làm tổng thống, dù theo luật đã hết hạn vào ngày 10 tháng 1 năm 2019. Một số nhà lãnh đạo Mỹ Latinh đã kêu gọi Maduro chuyển quyền hành pháp cho Quốc hội khi kết thúc nhiệm kỳ và các cuộc bầu cử mới sẽ được tổ chức trong nỗ lực khôi phục nền dân chủ.

Tự phong Tổng thống

Sau những gì ông và những người khác mô tả là lễ nhậm chức "bất hợp pháp" của Maduro vào ngày 10 tháng 1 năm 2019, Guaidó tuyên bố sẽ thách thức yêu sách của Maduro và tổ chức một cuộc biểu tình vào ngày hôm sau, nơi Quốc hội tuyên bố ông sẽ nhậm chức Tổng thống và họ sẽ tiếp tục có kế hoạch loại bỏ Maduro, góp phần vào cuộc khủng hoảng của Tổng thống. Việc Guaidó nắm giữ chức vụ này được Tổ chức các quốc gia châu Mỹ ủng hộ nhất.[25][26][27]